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Applicant

Masoud Nasri

Paper Title

CRISPR-Cas9n-mediated ELANE promoter editing for gene therapy of severe congenital neutropenia

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Summary

Die Arbeit von Nasri und Ritter et al. stellt einen neuen gentherapeutischen Ansatz für die schwere kongenitale Neutropenie (CN) dar. CN ist ein Knochenmarkversagen Symdrom, das unter anderem durch Mutationen im ELANE-Gen verursacht wird. Durch Geneditierung des ELANE Promotors mit zwei komplementären CRISPR/Cas9 Nickasen, MILESTONE, kann die Expression der ELANE mRNA inhibiert und die Differenzierung hämatopoetischer Stammzellen von CN-Patienten zu funktionellen Neutrophilen in vitro und in vivo in NSG Mäusen korrigiert werden. Mittels RNA-Seq, GUIDE-Seq, CAST-Seq und rhAmpSeq zeigen die Autoren, dass MILESTONE keine Off-Target Editierungen und Translokationen erzeugt. Dies ebnet den Weg für die weitere klinische Entwicklung von MILESTONE in CN-Patienten. Der Ansatz des Promotor Targeting mittels dualer Nickase wird hier zum ersten Mal beschrieben und birgt ein breites Potential für die effiziente Hemmung der Expression von Zielgenen als direkter therapeutischer Ansatz oder für Zell-Engineering.

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