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Preisträger Q1, 2024

[Kidney International]


Larissa Seifert, Kristoffer Riecken, Gunther Zahner, Julia Hambach, Julia Hagenstein, Gudrun Dubberke, Tobias B. Huber, Friedrich Koch-Nolte, Boris Fehse and Nicola M. Tomas


Kristoffer Riecken, Larissa Seifert & Nick Tomas (from left to right)

Die membranöse Glomerulonephritis (MGN) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der die Nieren durch autoreaktive Antikörper zerstört werden, was in ca. 30% der Fälle zum kompletten Nierenversagen führt. Bisher existiert keine Pathomechanismus-basierte Therapie. Unsere neue Strategie zur Behandlung der MGN basiert auf chimären Autoantikörperrezeptor- (CAAR-) T-Zellen, die gezielt den B-Zell-Rezeptor pathogener, Autoantikörper-produzierender B-Zellen binden und diese eliminieren können. Als Bindedomänen benutzen die CAARs Fragmente der MGN Autoantigene PLA2R1 bzw. THSD7A. In vitro-Experimente zeigten eine effiziente und spezifische Eliminierung von Autoantikörper-produzierenden Zellen durch CAAR-T-Zellen und CAAR-NK-Zellen. Somit konnten wir erstmals die prinzipielle Machbarkeit eines krankheitsspezifischen, CAAR-basierten Therapieansatzes zur Behandlung der MGN zeigen. (siehe auch Kommentar in Nature Reviews Nephrology)


 

[Molecular Therapy]


Masoud Nasri, Malte U. Ritter, Perihan Mir, Benjamin Dannenmann, Masako M. Kaufmann, Patricia Arreba-Tutusaus, Yun Xu, Natalia Borbaran-Bravo, Maksim Klimiankou, Claudia Lengerke, Cornelia Zeidler, Toni Cathomen, Karl Welte, Julia Skokowa


Masoud Nasri & Malte Ritter

Die Arbeit von Nasri und Ritter et al. stellt einen neuen gentherapeutischen Ansatz für die schwere kongenitale Neutropenie (CN) dar. CN ist ein Knochenmarkversagen Symdrom, das unter anderem durch Mutationen im ELANE-Gen verursacht wird. Durch Geneditierung des ELANE Promotors mit zwei komplementären CRISPR/Cas9 Nickasen, MILESTONE, kann die Expression der ELANE mRNA inhibiert und die Differenzierung hämatopoetischer Stammzellen von CN-Patienten zu funktionellen Neutrophilen in vitro und in vivo in NSG Mäusen korrigiert werden. Mittels RNA-Seq, GUIDE-Seq, CAST-Seq und rhAmpSeq zeigen die Autoren, dass MILESTONE keine Off-Target Editierungen und Translokationen erzeugt. Dies ebnet den Weg für die weitere klinische Entwicklung von MILESTONE in CN-Patienten. Der Ansatz des Promotor Targeting mittels dualer Nickase wird hier zum ersten Mal beschrieben und birgt ein breites Potential für die effiziente Hemmung der Expression von Zielgenen als direkter therapeutischer Ansatz oder für Zell-Engineering.


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