[communications biology]
Jannik T. Wagner, Sandra M. Müller-Schmucker, Wenjun Wang, Philipp Arnold, Nadja Uhlig, Leila Issmail, Valentina Eberlein, Dominik Damm, Kaveh Roshanbinfar, Armin Ensser, Friederike Oltmanns, Antonia Sophia Peter, Vladimir Temchura, Silke Schrödel, Felix B. Engel, Christian Thirion, Thomas Grunwald, Manfred Wuhrer, Dirk Grimm & Klaus Überla
Langwirkende passive Immunisierungen sind essenziell, um immunsupprimierte Patienten vor Infektionen zu schützen. Eine potenzielle Strategie ist die Vektor-basierte Gabe monoklonaler Antikörper mittels Adeno-assoziierter viraler (AAV) Vektoren. In der vorliegenden Publikation, die im Kontext der SARS-CoV-2-Pandemie entstand, wurde ein Konstrukt für den neutralisierenden Antikörper TRES6 erstellt und in AAV8- oder myotrope AAVMYO-Vektoren verpackt. Nach intravenöser Injektion in Mäuse zeigte AAVMYO 24 Wochen nach Injektion die höchsten Serumkonzentrationen. Die Antikörper waren bis ein Jahr nach Injektion nachweisbar. AAV8 induzierte eine leberspezifische Expression, während AAVMYO hohe Transkriptspiegel im Herz und in der Skelettmuskulatur induzierte. Die unterschiedlichen Kapsid-Tropismen führten zu distinkter Fc-Glykosylierung und unterschiedlicher Bindung an murine Fcγ-Rezeptoren. Zudem schützte die Vektor-basierte Prophylaxe vor Infektionen im Mausmodell. Diese Ergebnisse unterstützen die weitere Erforschung der myotropen AAV-vermittelten Antikörperprophylaxe und weiterer biologischer Wirkstoffe.
[Science Translational Medicine]
Constanca Figueiredo, Chen Chen-Wacker, Jawad Salman, Marco Carvalho-Oliveira, Thierry Siemeni Monthé, Klaus Höffler, Tamina Rother, Karolin Hacker, Emilio Valdivia, Olena Pogozhykh, Sabine Hammer, Wiebke Sommer, Yuliia Yuzefovych, Nadine Wenzel, Axel Haverich, Gregor Warnecke, Rainer Blasczyk
Organabstoßung und Immunsuppression sind die Hauptprobleme der Transplantation. Die Expression von MHC Molekülen und die Präsentation von Minor Histokompatibilitätsantigenen lösen allogene Immunreaktionen aus, die bisher nur durch eine langfristige Immunsuppression beherrscht werden können. In einem porcinen Modell für allogene Lungentransplantationen haben wir daher den Effekt einer dauerhaften Herunterregulierung der Swine Leukocyte Antigene (SLA) untersucht. Die Herunterregulierung der SLA-Expression wurde durch lentivirale Transduktion der Lungen mit für beta-2-Mikroglobulin und Klasse-II-Transaktivator spezifischen shRNAs während einer ex vivo Perfusion erreicht. In der Kontrollgruppe wurden alle Transplantate spätestens 2 Monate mach Absetzen der Immunsuppression abgestoßen, während fünf von sieben Empfängern der modifizierten Lungen auch 6 Jahre nach Absetzen der Immunsuppression keine Abstoßung zeigten. Diese Daten zeigen erstmals, das eine gentechnische Herunterregulierung der MHC-Expression in einem kompletten Organ einen drastischen Überlebensvorteil selbst ohne Immunsuppression ermöglicht.
[Molecular Therapy]
Muhammed Burak Demircan, Luca J Zinser, Alexander Michels, Mar Guaza-Lasheras, Fabian John, Johanna M Gorol, Samuel A Theuerkauf, Dorothee M Günther, Dirk Grimm, Florian R Greten, Petr Chlanda, Frederic B Thalheimer, Christian J Buchholz
AAV-Vektoren haben sich mit mehreren zugelassenen Arzneimitteln als Mittel der Wahl für den in vivo Gentransfer erwiesen. Dabei dient insbesondere die Leber als Zielorgan für die Freisetzung therapeutischer Proteine. Für den in vivo Gentransfer in T-Lymphozyten sind AAV-Vektoren jedoch bisher ungeeignet. Demircan/Zinser et al. zeigen, dass die Serotypen AAV-2 und -6 T-Zellen mit hoher Effizienz transduzieren, wenn die Kapside mit hoch-affinen Bindern für den T-Zellmarker CD8 modifiziert werden. Solche CD8-AAVs sind in ihrer Kernstruktur völlig unverändert und stehen der Gentransferaktivität unmodifizierter AAVs nicht nach. In Blut oder nach systemischer Injektion treffen sie im Gegensatz zu herkömmlichen AAV-Vektoren CD8+ T-Zellen mit hoher Effizienz und sind dabei gleichzeitig höchst selektiv sowohl für murine als auch humane T-Lymphozyten. Damit eröffnen sich für gentherapeutische Ansätze im Bereich der Immuntherapie ganz neue Möglichkeiten für die direkte Modifikation von T-Zellen im Organismus.