Duchenne Muskeldystrophie (DMD) ist eine schwere genetische Erkrankung, bei der die fortschreitende Kardiomyopathie wesentlich zur Morbidität und Mortalität beiträgt. Unsere Arbeit zeigt das Potenzial eines PAM-unabhängigen SpRY-Adenin-Base-Editors in einem dualen rAAV-System zur gezielten Korrektur der DMDΔ52-Mutation. Durch die Modifikation von Spleißakzeptorstellen wird Exon-Skipping induziert und der Leserahmen des DMD-Gens wiederhergestellt. Nach systematischem Screening identifizierten wir eine hochwirksame sgRNA mit geringer Bystander-Aktivität. Besonders relevant ist die Verbindung von Genom-Editing mit funktionellen Endpunkten: In humanen DMDΔ52-iPSC-basierten Kardiomyozyten und sog. "3D-engineered heart patches" konnten wir zeigen, dass selbst moderate Editing-Raten mit einer Verbesserung des arrhythmogenen Phänotyps einhergehen. Damit liefert die Studie wichtige präklinische Evidenz dafür, dass Base Editing die genetische Ursache von DMD gezielt adressieren und die kardiale Krankheitsmanifestation funktionell verbessern kann. Sie schafft eine Grundlage für die weitere Entwicklung präziser, AAV-basierter Geneditierungsstrategien zur Behandlung der Kardiomyopathie bei DMD.