Herzversagen zählt zu den häufigsten Ursachen für Hospitalisation und Tod in Deutschland. Dabei verlieren Herzmuskelzellen zunehmend an Funktion, während sich vermehrt Bindegewebe im Herzen ansammelt - Prozesse, die durch aktuelle Therapien nicht adressiert werden. In unserer Studie identifizieren wir den Transkriptionsfaktor KLF15 als zentralen Regulator, der in kranken Herzmuskelzellen epigenetisch herunterreguliert ist. Mithilfe einer modifizierten CRISPR/Cas9 Methode konnten wir die Expression von KLF15 gezielt erhöhen, ohne dabei das Genom zu schneiden. Dies führte im Mausmodell und in Stammzell-abgeleiteten Herzmuskelzell-Modellen sowie in menschlichen Herzbiopsien zur verbesserten Pumpfunktion und einer Anpassung des Zellstoffwechsels. Darüber hinaus identifizierten wir mit AZGP1 ein direktes Zielgen von KLF15, das die krankhafte Bindegewebsbildung reduziert. Aufbauend darauf entwickelten wir einen AAV-basierten Gentherapie-Vektor, der eine gezielte Aktivierung von KLF15 in Herzmuskelzellen ermöglicht. Dieser Ansatz könnte eine neue Möglichkeit zur gezielten Kontrolle der Genexpression für die Behandlung von Herzinsuffizienz darstellen.