Unsere Publikation adressiert eine zentrale Herausforderung der Gentherapie mit retroviralen Vektoren: die verlässliche Bewertung des Risikos insertioneller Mutagenese. Bisherige präklinische Sicherheitsassays basieren überwiegend auf murinen Modellen, da humane hämatopoetische Stamm- und Progenitorzellen (HSPCs) in vitro nur begrenzt expandierbar sind. Durch die Kombination der Small Molecules A83-01, Pomalidomid und UM171 (APU) gelingt es, humane HSPCs langfristig in Kultur zu erhalten und klonale Dynamiken nach Vektorintegration zu verfolgen. Der erhöhte Proliferationsdruck führte 5 Wochen nach der Transduktion zu einer klonalen Selektion, vergleichbar mit Beobachtungen, die bei Patienten Jahre nach Gentherapie gemacht wurden. Integrationen mutagener Vektoren blieben im Vergleich zu sichereren Vektoren in bekannten Hochrisiko-Genen wie MEIS1 oder SUSD6. Das In-vitro-Modell bietet damit einen translational relevanten Ansatz, um genotoxische Risiken in humanen HSPCs mittels Integrationsanalysen besser vorherzusagen. Wir möchten damit bestehende präklinische Tests ergänzen und regulatorische Bewertungsprozesse unterstützen.