Die Gen- und Zelltherapie ist eine vielversprechende Behandlungsoption für eine Vielzahl genetischer Erkrankungen. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass modernste Ansätze zur Genomveränderung mittels viraler Vektorintegration genotoxische Risiken wie Insertionskarzinogenese bergen können, was die klinische Anwendung erschwert. In diesem Artikel beschreiben wir die molekularen Grundlagen der Gen-Dysregulation sowie präklinische Diagnosewerkzeuge zur Bewertung der Genotoxizität. Anschließend heben wir die potenziellen Vorteile nicht-viraler Genom-Engineering-Technologien hervor, darunter CRISPR/Cas9-basierte Genom-Editierungsmethoden und transpositionsbasierte Vektorsysteme, die ein sichereres Genom-Engineering ermöglichen. Wir diskutieren zudem aktuelle Einschränkungen und Zukunftsperspektiven dieser Technologien für die klinische Umsetzung.