Die CAR-T-Zelltherapie hat die Krebsbehandlung revolutioniert, doch T-Zell-Exhaustion bleibt ein Hindernis für dauerhafte Erfolge. Erschöpfte T-Zellen zeigen inhibitorische Rezeptoren wie PD-1 und LAG-3, die unterdrückende Signale senden und die Funktion hemmen. Checkpoint-Blockaden oder Gen-Knockouts können dies verringern, bergen aber Nebenwirkungen. Diese Studie stellt gezieltes epigenetisches Editieren als sichere, langlebige Alternative vor, um exhaustion-bezogene Gene ohne DNA-Veränderungen zu silenzieren. Mit multiplexem epigenetischem Editieren wurden PDCD1 und LAG3 in primären und prostataspezifischen CAR-T-Zellen erfolgreich unterdrückt. Die modifizierten Zellen zeigten stabile Gen-Silenzierung über mehrere Zellteilungen und Stimulationen bei minimalen Off-Target-Effekten. Epigenetisches Editieren bietet somit Potenzial, CAR-T-Zelltherapien durch präzise und dauerhafte Modulation inhibitorischer Signalwege zu verbessern.