Preisträger Q1, 2026
- May 20
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[Journal of the American Chemical Society]
Tobias Burghardt, Sophie Thalmayr, Lennart Obeser, Jana Pöhmerer, Mina Yazdi, Miriam Höhn, Matthias Völkl, Felix Sieber-Schäfer, Stefan Zahler, Olivia M. Merkel, Daniel Merk, Ernst Wagner
Die Freisetzung von Nukleinsäuren aus dem Endosom stellt eine der zentralen Hürden bei nicht-viralen Vektoren dar. In unserer Arbeit haben wir untersucht, wie sich Polarität und molekulare Kenngrößen der mRNA-bindenden Domäne unserer Trägerstoffe auf die Effizienz der daraus gebildeten Nanopartikel auswirken. Dazu wurde die Hydrophobizität der lipopeptidischen Trägermoleküle durch den Einbau verschiedener künstlicher Aminosäuren variiert. Die Bestimmung der Polarität zeigte, dass hydrophobe Gruppen den ausgeprägten Polaritätswechsel bei sinkendem pH-Wert im Endosom verstärken. Dadurch können Träger eine schnellere und effektivere mRNA-Freisetzung ins Zytosol vermitteln. Verbunden damit ist eine erhöhte Effizienz der Träger selbst in schwer zu transfizierenden Ziellinien wie dendritischen Zellen oder patientennahen Darmkrebszellen. U-förmige Träger profitierten dabei besonders von der Modifikation. In Mäusen konnten wir so eine erhöhte lokale mRNA-Expression im Muskel, und nach intravenöser Injektion eine Verschiebung der Biodistribution zum Tumor-Kompartiment erzielen.
[Journal of Translational Medicine]
Jenni Fleischauer, Philipp John-Neek, Teng-Cheong Ha, Friederike Mansel, Maike Kosanke, Anton Selich, Maike Hagedorn, Antonella Lucía Bastone, Maximilian Schinke, Violetta Dziadek, Oliver Dittrich-Breiholz, Constantin von Kaisenberg, Axel Schambach, Michael Rothe
Unsere Publikation adressiert eine zentrale Herausforderung der Gentherapie mit retroviralen Vektoren: die verlässliche Bewertung des Risikos insertioneller Mutagenese. Bisherige präklinische Sicherheitsassays basieren überwiegend auf murinen Modellen, da humane hämatopoetische Stamm- und Progenitorzellen (HSPCs) in vitro nur begrenzt expandierbar sind. Durch die Kombination der Small Molecules A83-01, Pomalidomid und UM171 (APU) gelingt es, humane HSPCs langfristig in Kultur zu erhalten und klonale Dynamiken nach Vektorintegration zu verfolgen. Der erhöhte Proliferationsdruck führte 5 Wochen nach der Transduktion zu einer klonalen Selektion, vergleichbar mit Beobachtungen, die bei Patienten Jahre nach Gentherapie gemacht wurden. Integrationen mutagener Vektoren blieben im Vergleich zu sichereren Vektoren in bekannten Hochrisiko-Genen wie MEIS1 oder SUSD6. Das In-vitro-Modell bietet damit einen translational relevanten Ansatz, um genotoxische Risiken in humanen HSPCs mittels Integrationsanalysen besser vorherzusagen. Wir möchten damit bestehende präklinische Tests ergänzen und regulatorische Bewertungsprozesse unterstützen.
[Signal Transduction and Targeted Therapy]
Eric Schoger, Rosa Kim, Federico Bleckwedel, Tomás M. Peralta, Laura Priesmeier, Janek A. Fischer, Laura Stengel, Cheila Rocha, Gabriela L. Santos, Susanne Lutz, Etienne Boileau, Nina Baumgarten, Marcel H. Schulz, Christoph Dieterich, Oliver J. Müller, Lukas Cyganek, Alfredo Cabrera-Orefice, Hanna Eberl, Christoph Maack, Katrin Streckfuss-Bömeke, Mario G. Pavez-Giani, Shirin Doroudgar, Samuel Sossalla & Laura C. Zelarayán
Herzversagen zählt zu den häufigsten Ursachen für Hospitalisation und Tod in Deutschland. Dabei verlieren Herzmuskelzellen zunehmend an Funktion, während sich vermehrt Bindegewebe im Herzen ansammelt - Prozesse, die durch aktuelle Therapien nicht adressiert werden. In unserer Studie identifizieren wir den Transkriptionsfaktor KLF15 als zentralen Regulator, der in kranken Herzmuskelzellen epigenetisch herunterreguliert ist. Mithilfe einer modifizierten CRISPR/Cas9 Methode konnten wir die Expression von KLF15 gezielt erhöhen, ohne dabei das Genom zu schneiden. Dies führte im Mausmodell und in Stammzell-abgeleiteten Herzmuskelzell-Modellen sowie in menschlichen Herzbiopsien zur verbesserten Pumpfunktion und einer Anpassung des Zellstoffwechsels. Darüber hinaus identifizierten wir mit AZGP1 ein direktes Zielgen von KLF15, das die krankhafte Bindegewebsbildung reduziert. Aufbauend darauf entwickelten wir einen AAV-basierten Gentherapie-Vektor, der eine gezielte Aktivierung von KLF15 in Herzmuskelzellen ermöglicht. Dieser Ansatz könnte eine neue Möglichkeit zur gezielten Kontrolle der Genexpression für die Behandlung von Herzinsuffizienz darstellen.